Иммунотерапия — что это такое?

Содержание:

Иммунотерапия начала практиковаться в традиционной медицине в конце XIX века, когда на основе этого метода были созданы первые прививки против бешенства. Сегодня сфера применения иммунологических препаратов значительно расширилась. Что лечат с их помощью и насколько эффективны такие манипуляции с иммунной системой, мы расскажем в нашей статье.

Что такое иммунотерапия?

Иммунотерапия — это метод лечения, основанный на воздействии на иммунную систему человека, причем данные лекарства могут как стимулировать, так и подавлять защитные силы организма.

Проще говоря, иммунологические препараты либо «подстегивают» иммунитет, заставляя его активно уничтожать инфекцию, либо, наоборот, сдерживают его, когда он разрушает клетки, без которых невозможно выздоровление.

Иммунотерапия - что это такое?

Чем хорош данный метод? Долгое время традиционная медицина в случаях с заболеваниями онкологического, аллергического и воспалительного характера боролась не с причиной их возникновения, а со следствиями. В результате эффективность была низкой, болезнь окончательно не излечивалась и со временем вновь рецидивировала.

Иммунотерапия направлена на искоренение причины заболевания, а потому способна обеспечить полное исцеление, хотя, сразу отметим, это происходит не всегда.

Однако у нее есть неоспоримое преимущество в сравнении с другими методами лечения — это отсутствие побочных действий.

Правда, в редких случаях у больного все же появляются слабость, тошнота, сыпь, снижение давления и воспаление слизистых оболочек.

С момента своего появления и до наших дней иммунотерапия применялась для борьбы со столбняком, дифтерией, брюшным тифом, менингитом, острой дизентерией и даже укусами змей. Сегодня с помощью этого метода излечиваются онкологические заболевания, аллергия, туберкулез, эндометриоз и продлевается жизнь ВИЧ-инфицированным больным.

Виды иммунотерапии

В зависимости от природы воздействия на организм иммунотерапия имеет несколько проявлений.

Иммунокоррекция

Данный вид представляет собой комплекс мер, направленных на восстановление одного из дефектных звеньев иммунной системы. Иммунокорректоры — препараты, применяемые в ходе этой разновидности терапии, регулируют работу защитных сил организма, либо усиливая их (когда лечатся простуда, грипп), либо подавляя (в случае с аллергией и аутоиммунными заболеваниями).

Иммунотерапия - что это такое?

Иммуномоделирующая терапия

В ходе данного вида лечения оказывается воздействие на всю иммунную систему. Хотя принцип аналогичный: иммуномодуляторы или активизируют работу иммунитета (таким препаратам медики дали название иммуностимуляторы), или тормозят ее (в этом случае применяются иммунодепрессанты).

Иммунореконструкция

Этот метод предполагает трансплантацию (пересадку) стволовых клеток, в результате чего происходит регенерация всей иммунной системы и возобновление ее деятельности. Данный способ лечения доказал свою эффективность в борьбе с болезнью Паркинсона и Альцгеймера, диабетом, артрозом, рассеянным склерозом, острым лейкозом.

Аутосеротерапия

Это разновидность иммунотерапии, которая предполагает лечение с помощью инъекций сыворотки крови самого больного либо донора.

Сыворотку подогревают до 56 °С, выдерживают при этой температуре 30 минут и вводят пациенту каждые двое суток на протяжении от 16 до 24 дней в зависимости от заболевания.

Метод используется для избавления от токсикоза у беременных, лечения ихтиоза, пруриго (почесухи), пузырчатки.

Иммунотерапия - что это такое?

Аутопиотерапия

Данный вид иммунотерапии напоминает предыдущий метод, только больному вливают не сыворотку, а собственный гной пациента. Происходит активизация выработки антител, которые борются с заболеванием. Таким образом лечатся плевриты, абсцессы, остеомиелиты и гониты. Инъекция делается на здоровом участке кожи, для исцеления достаточно от 1 до 10 процедур в зависимости от вида болезни.

Заместительная иммунотерапия

Во время некоторых заболеваний организм прекращает самостоятельную выработку иммуноглобулина — белка, подавляющего развитие инфекции. Тогда иммуноглобулин вводится извне. Этот процесс и называется заместительной иммунотерапией. Ее применяют для лечения болезней, вызванных иммунодефицитом.

Иммунотерапия при аллергии

Аллерговакцинация, имеющая также второе название — аллерген-специфическая иммунотерапия, практикуется уже около 100 лет. На сегодня это единственный метод лечения аллергических реакций, вызванных аллергеном, который невозможно устранить.

Суть лечения заключается в регулярном введении больному в кровь небольших доз аллергена, что вызывает постепенное привыкание к нему, смягчение, а затем и исчезновение проявлений аллергии, в том числе астмы.

Длительность курса терапии составляет 3 месяца. Согласно статистике, она помогает 9 из 10 пациентов, продлевая ремиссию на несколько лет.

К каждому третьему аллергику после такого лечения болезнь не возвращается никогда.

Иммунотерапия - что это такое?

Иммунотерапия при туберкулезе

Доказательств относительно эффективности иммунотерапии в лечении туберкулеза современная медицина пока не имеет. Поэтому данный метод применятся исключительно в качестве вспомогательного. Иммуномодуляторы, используемые в туберкулинотерапии, способствуют усилению лимфообращения, укреплению клеточной мембраны, гашению туберкулезных очагов.

Иммунотерапия при раке

Последние исследования показали: ежедневно в организме человека появляются 5-7 раковых опухолей, развиться которым не дает иммунитет, вовремя определяющий их как агрессивные образования и уничтожающий зачатки болезни. Но если иммунная система дает сбой, человек заболевает раком.

Химиотерапия, облучение и оперативное вмешательство в борьбе с онкозаболеваниями применяются довольно давно. А вот как вылечить рак с помощью иммунотерапии, медики стали задумываться только недавно. Поэтому иммуноонкология является новым и пока еще малоизученным направлением в онкотерапии, хотя, если верить утверждениям врачей, очень перспективным.

Иммунотерапия - что это такое?

Сразу отметим: иммунотерапия в данном случае является лишь вспомогательным способом лечения, на данном этапе развития медицины он не способен заменить традиционные методы борьбы с онкозаболеваниями, но может усилить их эффект. Процент положительных исходов лечения в случае применения иммунотерапии составляет от 60 до 80%.

Существует несколько видов иммуноонкологии:

  • использование дендритных клеток. Из крови больного в лабораторных условиях извлекаются клетки-предшественники, к которым подсаживаются раковые. Клетки-предшественники поглощают злокачественные клетки, параллельно «считывая» и запоминая информацию о них, в результате образуются дендритные клетки. В дальнейшем, когда их вводят в организм, они «узнают» раковые образования и уничтожают их;
  • вакцинация. Для создания вакцины у больного берутся раковые клетки, которые проходят обработку в лаборатории и теряют свою способность хаотично делиться. Когда данные клетки возвращаются в организм, эту особенность они передают своим сотоварищам по раковой опухоли, которые также теряют способность делиться. В результате период ремиссии заболевания увеличивается на 2 года;
  • повышение активности иммунных клеток. За распознавание и уничтожение в организме злокачественных образований ответственны Т-лимфоциты. Однако по каким-то причинам они теряют свою способность «узнавать» рак, или их реакция на него замедляется, давая время раковым клеткам размножиться. Выделяя из крови больного Т-лимфоциты и обрабатывая их определенным образом, медики возвращают им прежние способности к «киллерству» в отношении злокачественных клеток.

Иммунотерапия - что это такое?

Последний метод является экспериментальным. Его авторы — американские ученые — апробировали этот вид иммунотерапии на пациентах, больных острым и хроническим лимфобластным лейкозом и неходжкинской лимфомой — лимфоцитарными опухолями крови.

Измененные Т-лимфоциты ввели больным внутривенно, повторив процедуру через три недели. В итоге у 27 из 29 пациентов с диагнозом лимфобластный лейкоз во время повторного обследования раковые клетки не были обнаружены. У 19 из 30 больных неходжкинской лимфомой заболевание исчезло полностью или частично.

Остается добавить, что универсального лекарства от рака нет. Справиться с этим заболеванием можно лишь в случае его своевременного выявления.

Не пытайтесь бороться с болезнью народными средствами и больше доверяйте врачам.

Только они могут знать, какой вид лечения будет эффективен в вашем случае: химиотерапия при онкологии, облучение или иммунотерапия, а, возможно, все в комплексе.

О принципе действия иммунотерапии в процессе лечения рака смотрите в сюжете:

Источник: http://megapoisk.com/immunoterapija-novyj-metod-lecheniya-raka

Иммунотерапия рака: эффективность и особенности применения

Иммунотерапия рака – это лечение онкологических новообразований с помощью антител. Это относительно новое направление в терапии рака. Разработанная методика изменила исход заболевания для некоторых групп пациентов, позволяя им не только вылечиться, но и полноценно жить в дальнейшем.

Что такое иммунотерапия рака

Иммунитет человека устроен таким образом, что как только в организме появляются чужеродные клетки (бактерии, грибки), он начинает вырабатывать антитела для борьбы с ними.

Также иммунная система способна уничтожать аномальные клетки собственно организма. При делении что-то может пойти не так, поэтому дочерние клетки могут стать раковыми.

И иммунитет может их уничтожить, но иногда он не справляется со своими функциями.

Это связано с тем, что раковые клетки не всегда вырабатывают достаточное количество чужеродных веществ, чтобы иммунная система их заметила.

А некоторые аномальные клетки, напротив, вырабатывают вещества, подавляющие иммунитет. Поэтому чтобы иммунная система могла справляться с опухолевыми новообразованиями, ее необходимо активировать.

Такое направление лечения онкологии называется иммунотерапией.

Методы иммунотерапии при лечении онкологии

Лечение рака иммунотерапиейпроисходит с помощью разнообразных методов. Они могут быть специфическими или неспецифическими.

Специфические

Специфическая иммунотерапия против рака основана на использовании вакцин, содержащих опухолевые антигены. Такая методика может быть очень эффективной. Ее рекомендуется проводить одновременно с неспецифической иммунотерапией (комбинированное лечение).

Специфическая иммунотерапия направлена на стимуляцию иммунной системы посредством введения опухоль-ассоциированных антигенов. Они вводятся в виде противоопухолевых вакцин. В их состав входят дендритные клетки, которые способствуют развитию противоопухолевых иммунных реакций в человеческом организме. Их применение восстанавливает и даже усиливает противоопухолевую устойчивость.

Иммунотерапия - что это такое?Специфическая иммунотерапия рака основана на вакцинах

Использование противоопухолевых вакцин в лечении рака легких 2-3 стадии повышает пятилетнюю выживаемость больных на 25%. А при раке яичников 3-4 стадии пятилетняя выживаемость повышается на 35%.

Неспецифические

Такие методы используются в основном для терапии инфекционных заболеваний, против возбудителей которых нет иммуноглобулинов. Это брюшной тиф, дизентерия и некоторые другие болезни.

При лечении рака используется редко. Их применение оправдано только на нулевой или первой стадии развития заболевания.

Самым распространенным методом неспецифической иммунотерапии является переливание одногрупповой донорской крови – 100-200 мл в сутки.

Но в этом случае существует риск инфицирования гепатитом, иммунодефицитом и некоторыми другими патологиями. Поэтому использовать такой метод рекомендуется только при наличии серьезных показаний.

Также к этой группе методов относится использование нативной плазмы крови, содержащей белки и иммуноглобулины. Такие вещества адсорбируют антигены, подавляют действие раковых клеток и препятствуют развитию онкологического заболевания.

Плюсы и минусы иммунотерапии при онкологии

Иммунотерапия– это новейший методлечения рака. Она достаточно эффективна, увеличивает шансы на излечивание. Группа американских исследователей провела эксперимент, в ходе которого противоопухолевая вакцина была опробована на мышах. Инъекция вводилась непосредственно в опухоль. 87 из 90 грызунов полностью победили рак после такого эксперимента.

У иммунотерапии имеется ряд преимуществ. Используется для лечения как твердых, так и гематологических опухолей. Представляет собой форму терапии:

  • предназначенную для реактивации иммунного ответа на раковые клетки;
  • использующую агенты, которые модулируют иммунные контрольные точки;
  • укрепляющую иммунитет и стимулирующую его распознавать раковые клетки.

Такая терапия практически безболезненна. Она подходит даже для пациентов, которым противопоказана химиотерапия или лучевая терапия.

Наряду с активацией иммунной системы к опухолям иммунотерапия вызывает побочные эффекты, большинство из которых являются случаями интерстициального нефрита. Существуют данные о редких случаях массовой протеинурии и нефротического синдрома.

Наиболее частыми побочными эффектами являются лихорадка, волнение и усталость. Может наблюдаться сердечная недостаточность, которая проходит после отмены используемого препарата.

А тошнота, рвота и выпадение волос при таком лечении не наблюдаются.

Иммунотерапия при различных видах рака

Этот метод зарекомендовал себя, как очень эффективный при различных видах рака. Он помогает при онкологии легких, яичников, молочных желез и других органов.

Рак легких

Рак легких – это самая распространенная разновидность рака. По смертности у мужчин он занимает первое место, а у женщин – третье.

При раке легких выделяется небольшое количество антигенов, на которые воздействуют иммунопрепараты. Тем не менее, иммунотерапия при раке легкихиспользуется, и достаточно успешно. Лучше всего такая терапия воздействует при немелкоклеточнойонкологии. А при мелкоклеточном раке и опухоли плевры результаты немного хуже.

При раке легкихмогут применяться такие виды иммунотерапии:

  • применение моноклональных антител;
  • использование ингибиторов веществ, которые подавляют иммунные реакции в организме;
  • противоопухолевые вакцины;
  • модификация иммунных клеток пациента на генном уровне – адаптивное перемещение Т-лимфоцитов.

В процессе лечения могут появиться некоторые трудности. Нередко у пациентов возникают побочные эффекты. Тем не менее, при новообразованиях в легких иммунотерапия широко применяется.

При раке груди

Иммунотерапия при раке молочной железы– это активно развивающееся направление в онкологии. Рак груди – это самое распространенное онкологическое заболевание у женщин, составляет 12% от всех случаев рака.

Онкологические новообразования в груди у женщин могут иметь различные молекулярно-генетические свойства. На некоторых клетках увеличивается выработка белка-рецептора HER-2. От этого раковые клетки начинают активно размножаться. HER-2позитивный рак наблюдается у каждой пятой пациентки.

Если после молекулярно-генетического анализа опухоли было обнаружено, что на ней есть белок HER-2, при раке молочной железы назначается иммунотерапия. Используемые препараты вводятся непосредственно в опухоль, поэтому эффект наступает быстрее, а здоровые ткани организма не повреждаются.

Иммунотерапия - что это такое?Иммунотерапию часто использую при раке груди

Такие средства безопасные, поэтому их можно использовать в течение длительного времени и комбинировать с другими препаратами. Также у пациенток редко развивается резистентность, так как во время терапии могут применяться различные антигены.

Благодаря иммунотерапии опухоль при раке молочной железы (РМЖ) замедляет рост. Клетки перестают делиться, поэтому заболевание не прогрессирует. А со временем атипичные клетки начинают погибать. Поэтому пятилетняя выживаемость таких пациенток значительно повышается.

При других видах рака

Также иммунотерапия применяется и при других видах рака:

  • При меланоме такой метод очень эффективен. Ведь заболевание быстро прогрессирует, появляются метастазы. А применение средств для повышения иммунитета хорошо помогает. Могут использоваться такие препараты: Кейтруда, Ервой, Опдиво и некоторые другие.
  • Рак желудка. На 1-3 стадиях болезнь лечится хирургическим путем. А вот на 4 стадии, когда опухоль распространилась за пределы органа, и другие методы лечения не помогают, полезна иммунотерапия. Пациенту может быть назначен Трастузумаб, Рамуцирумаб или другое средство.
  • Рак почек. В этом случае применяются препараты группы цитокинов или ингибиторов контрольных точек.

Таким образом, иммунотерапия эффективна при разных видах рака.

Применение на разных стадиях заболевания

Иммунотерапию можно использовать на всех стадиях заболевания. Наилучшие результаты наблюдаются на 0-2 стадиях. В этом случае чаще всего опухоль удаляется оперативным путем. Но чтобы организм быстрее восстановился, для поднятия иммунитета используется иммунотерапия.

Ее успешно применяют и на более поздних стадиях болезни. Даже когда химиотерапия и радиотерапия уже не дают результата, использование иммунотерапии значительно улучшает состояние пациента. В это время его иммунитету нужна особая поддержка.

Если начать лечение на 3-4 стадии рака, полное излечение может не наступить. Но благодаря иммунотерапии пациент сможет прожить дольше.

Основные группы препаратов применяемых при иммунотерапии

Вот основные группы препаратов, которые используются во время проведения иммунотерапии:

  • Цитокины (Интерлейкин-2 и Интерферон-). Препараты этой группы стимулируют широкую реакцию иммунной системы.
  • Вакцинная иммунотерапия. Вакцинация стимулирует иммунитет организма пациента.
  • Ингибитор CTLA4. При раке кожи (меланоме) благодаря использованию такого средства продолжительность жизни больного составляет более 10 лет.
  • Это белковый рецептор, сдерживающий иммунный ответ на раковые клетки.
  • Ингибитор PDL1. Отличные результаты показал при лечении рака головы и горла. В настоящий момент активно применяется при лечении опухолей мочевого пузыря.

Иммунотерапия - что это такое?Иммунотерапия рака включает в себя Цитокины

Современные исследования ведутся в направлении нахождения уникального препарата иммунотерапии, которая будет помогать при лечении различных видов рака. Для этого понадобятся годы работы, так как важным моментом в лечении остается риск серьезных побочных эффектов.

Также ведутся наблюдения по совместному использованию иммунотерапии и стандартных способов лечения рака – химиотерапия, таргетные препараты.

Особенности иммунотерапии в России

Иммунотерапия рака в России- это перспективный способ устранения опухолевых клеток. Имеет потенциал для искоренения рака путем выявления иммунных реакций посредством распознавания специфических антигенов на опухолевых клетках. Однако отсутствие антигенов, которые действительно специфичны для опухоли, ограничивает развитие иммунотерапии.

Ориентация связанных с опухолью самоантигенов создает риск развития аутоиммунной токсичности против нормальных тканей, из которых происходит рак. В то время как самодопустимость также может ограничивать иммунные ответы на эти антигены. Идентификация подходящего опухолеспецифического антигена – важный этап в разработке иммунотерапевтических методов лечения.

В настоящее время иммунотерапию применяют многие онкологические центры России. Такая методика хорошо помогает при разных видах, формах и стадиях рака.

Источник: https://oonkologii.ru/immunoterapiya-raka-01/

Один из методов борьбы с раком — иммунотерапия. Как это работает? — Meduza

Перейти к материаламИммунотерапия - что это такое?Партнерский материал

Это метод лечения онкологических заболеваний, при котором лекарство действует не на опухоль, как химиотерапия или таргетная терапия, а на иммунитет, помогая ему обнаружить раковые клетки. Эти карточки мы подготовили вместе с частным стационаром «Медицина 24/7». Там применяют иммунотерапию при меланоме, раке почки, легкого и множестве других онкологических заболеваний.

Иммунотерапия мешает опухолевым клеткам сопротивляться иммунной системе. В норме иммунитет убивает все чужое или просто подозрительное, но опухолевые клетки умеют прикидываться «хорошими» либо «обманом» заставляют иммунитет отключаться.

На поверхности T-лимфоцитов (клеток иммунной системы) есть особые белки под кодовыми обозначениями PD-1 и CTLA-4. Их называют контрольными точками. Для иммунитета это как тормоза для машины.

И опухолевые клетки умеют на них влиять, «жать на тормоза», чтобы иммунитет бездействовал. А иммунотерапевтические препараты могут эти тормоза отключать: T-лимфоцит «заводится» и атакует раковую клетку.

Либо препарат блокирует другой белок (PD-L1), который скрывает опухоль от внимания иммунитета.

«T-клетка с помощью белка PD-1 связывается с белком PD-L1 здоровой клетки и понимает, что атаковать ее не нужно.

Но некоторые опухолевые клетки тоже содержат белок PD-L1 — это позволяет им маскироваться под здоровые.

Иммунотерапия влияет на иммунные клетки, как бы нейтрализуя белок PD-L1, и позволяет Т-клетке его игнорировать», — объясняет заведующий онкологическим отделением клиники «Медицина 24/7» Петр Сергеев.

Кроме того, в условиях лаборатории собственные Т-лимфоциты пациента можно «обучить» распознавать опухолевые клетки.

Для этого Т-лимфоциты выделяют из крови пациента, а после «обучения» возвращают в организм, чтобы они находили и уничтожали опухолевые клетки.

Такую разновидность иммунотерапии называют CAR-T, или Т-клеточная терапия. В прошлом году CAR-T стали применять в клиниках Великобритании.

Первые попытки вылечить пациентов, больных раком, с помощью иммунотерапии были предприняты более ста лет назад. Одним из родоначальников метода считается хирург Уильям Коли.

Он заметил, что у некоторых пациентов с рожистым воспалением (бактериальной кожной инфекцией) онкологическое заболевание полностью регрессировало. Коли предположил, что инфекция стимулирует иммунитет на уничтожение опухолевых клеток, и решилподтвердить свои догадки экспериментально.

В 1891 году он ввел стрептококковые бактерии пациенту с саркомой кости и смог добиться сокращения злокачественной опухоли.

Тогда его исследования подверглись активной критике, так как не имели внятного теоретического обоснования. Постепенно накапливались знания о физиологии иммунитета, вместе с этим предпринимались новые попытки активировать собственные защитные силы организма для борьбы со злокачественными опухолями — иммунотерапия получила развитие.

Потому что настоящие прорывы произошли лишь в последние годы. Так, в 2018-м Нобелевскую премию по медицине вручили ученым Джеймсу Эллисону из США и Тасуку Хондзё из Японии за открытие контрольных точек — благодаря этому было создано несколько иммунотерапевтических препаратов.

Короткий промежуток между теоретическим открытием и внедрением его результатов в медицинскую практику — еще одна причина того, что о новой методике активно говорят. Иммунотерапия открыла новые возможности для борьбы с онкологическими заболеваниями, которые лечатся с большим трудом, например с меланомой и раком легких.

Теперь некоторые такие пациенты могут жить на несколько лет дольше без прогрессирования болезни.

Это зависит от препарата и особенностей опухоли. Так, препарат пембролизумаб стал первым, который можно назначать вне зависимости от места возникновения рака, если опухоль имеет специфический биомаркер — микросателлитную нестабильность, или PDL-экспрессию.

Иммунотерапию применяют для лечения меланомы, рака легких, почки, желудка, мочевого пузыря, простаты, поджелудочной железы, глиобластомы, лимфомы Ходжкина и еще нескольких видов опухолей. Но пока лучшие результаты терапия показала в лечении меланомы и рака легких.

Определить, какое лечение подойдет в конкретном случае, может только лечащий врач.

Есть. Так же как и у других эффективных методов лечения онкологических заболеваний — но они отличаются от нежелательных явлений при химиотерапии: причина их возникновения не токсическое действие самих препаратов, а сильный иммунный ответ.

Нередко пациенты на иммунотерапии могут сталкиваться с усталостью, кашлем и тошнотой, теряют аппетит, а на коже может появиться сыпь. Реже эти лекарства могут вызывать более серьезные проблемы в легких, кишечнике, печени, почках и других органах.

Обычно так бывает, если иммунитет начинает атаковать не только опухолевые клетки, но и здоровые.

Пациенты, которые проходят лучевую терапию, также нередко испытывают усталость, у них могут быть проблемы с кожей, а люди, которые получают химиотерапию, сталкиваются с потерей волос, анемией, тошнотой и рядом других проблем.

«Улучшение прогноза выживаемости в подавляющем большинстве случаев перевешивает отрицательные реакции со стороны организма, — говорит врач-онколог клиники „Медицина 24/7“ Петр Сергеев. — Я обязательно всем пациентам отделения объясняю, чего можно ожидать и что не нужно этого бояться.

Мы всегда следим за показателями пациента, мониторим его состояние. С нежелательными реакциями хорошо справляется симптоматическая терапия: есть противорвотные и обезболивающие препараты, глюкокортикостероиды. Мы умеем поддерживать работу почек и печени.

В общем, можно сохранять хорошее качество жизни пациенту даже при длительной терапии».

«Выбор отделения — стационар или амбулаторное — зависит от состояния пациента. В некоторых случаях пациент будет лучше чувствовать себя дома, ему не нужно будет все время находиться в больнице.

Достаточно приходить один или два раза в месяц на капельницы», — поясняет Петр Сергеев. Во время иммунотерапии пациент получает препараты внутривенно. Длительность курса может определить только онколог, и в процессе лечения она может корректироваться.

Зависит это от реакции опухоли и организма пациента на препарат.

Нет. Некоторые препараты, например пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб и атезолизумаб, зарегистрированы в России. Но о широком доступе к терапии говорить не приходится. Препараты зарегистрированы не по всем показаниям, и во многих ситуациях назначить их можно только офлейбл (не по инструкции), но тогда лечение нельзя будет получить бесплатно по полису ОМС.

Кроме того, курс лечения, по словам Петра Сергеева, может стоить от 180 000 до 800 000 рублей в месяц. «В себестоимость заложены миллионы долларов, потраченных на исследования, а дешевых аналогов (дженериков) в иммунотерапии пока не существует, — объясняет врач.

— Частная клиника нашего уровня может закупить все препараты и проконтролировать их оригинальность, чтобы в нашей аптеке они были доступны пациентам в любой момент. Но мы не можем сделать цену ниже, чем у производителя.

Со временем, когда этот метод лечения станет более массовым, препараты должны подешеветь и стать более доступными. Такой путь проходят многие лекарства.

В первые годы после войны производство пенициллина было недостаточным, он был дорог, но уже в 1952 году стал производиться по улучшенной технологии и сильно подешевел».

Сегодня в России получить иммунотерапевтические препараты иногда позволяет так называемая региональная льгота, которая регулируется законом о социальной помощи, но такие закупки финансируются бюджетом только в некоторых регионах. Кроме того, можно попытаться попасть в программу клинических исследований, такая возможность есть и в клинике «Медицина 24/7», или же выбрать платное лечение в медицинском учреждении, где уже применяют иммунотерапию.

Иммунотерапия - что это такое?Партнерский материал

Источник: https://meduza.io/cards/odin-iz-metodov-borby-s-rakom-immunoterapiya-kak-eto-rabotaet

Правда и вымысел вокруг иммунотерапии. Интервью с онкологом Михаилом Ласковым

Иммунотерапия - что это такое?

Что такое иммунотерапия?

Иммунотерапия – это относительно новый метод лечения онкологических заболеваний. Иммунотерапия не действует напрямую на опухоль, но заставляет иммунитет убивать раковые клетки. Это и есть принципиальное ее отличие от химиотерапии и таргетной терапии. 

По большому счету, иммунотерапия заставляет иммунитет делать то, что он и так должен, но не делает по каким-либо причинам. Например, иногда раковые клетки маскируются под здоровые, тогда иммунная система перестает воспринимать их как инородные и не уничтожает. Иммунотерапия может “снимать маску” с опухолевых клеток и помогать иммунитету распознавать их.

Справедливости ради нужно сказать, что сейчас поднялся очень большой хайп по поводу иммунотерапии, потому что вышли действительно эффективные препараты: авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб. Но иммунотерапия началась, конечно же, не сейчас и даже не три года назад. Она очень давно применялась с переменным успехом. Как правило, с не очень большим.

Что же произошло сейчас? Появился новый класс препаратов, которые действуют на рецепторы PD1 и PD-L1. Именно эти рецепторы позволяют опухолевой клетке повлиять на иммунитет так, чтобы он перестал распознавать ее, и, следовательно, убивать раковые клетки.

Для лечения каких видов рака используется иммунотерапия?

Сначала эти препараты начали применяться при меланоме и имели большой успех. Почему именно при меланоме? Как мы понимаем, есть опухоли, которые лечатся относительно легко, а есть те, что лечатся очень плохо, рак поджелудочной, например.

Новые препараты стараются разрабатывать именно для труднолечимых раков. Меланома – это как раз один из таких труднолечимых раков, в лечении которого двадцать лет не происходило ничего хорошего, никаких новых высокоэффективных препаратов не появлялось.

Иммунотерапия показала себя очень эффективно при меланоме, все воодушевились и начали применять этот метод лечения на все раки, которые только могли. Тут, конечно же, очень быстро выяснилось, что где-то он работает, где-то не работает совсем, а где-то работает только в конкретных ситуациях.

Иммунотерапия сейчас успешно применяется при лечении рака легких. Как мы знаем, есть разные мутации и разные виды этого рака. И при некоторых из них иммунотерапия быстро заменила химию, оказалась и лучше, и безопаснее. Это очень большой успех. Но стоит помнить, что далеко не весь рак легких успешно лечится иммунотерапией.

  • В России иммунотерапию также используют при лечении рака почек, а на Западе – в случаях рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря и некоторых случаях рака печени.
  • Как объяснить, что иммунотерапия подходит только по показаниям и небольшому проценту больных?
  • Как и все, что есть в онкологии, иммунотерапия – это не панацея от всего рака. Это просто еще один способ воздействовать на опухоль, далеко не всегда эффективный и ни разу не безопасный
  • Использовать иммунотерапию можно лишь в ограниченном количестве случаев. На данный момент ее эффективность доказана только для следующих видов рака:
  • — меланома;
  • — немелкоклеточный рак легких;
  • — мелкоклеточный рак легких;
  • — рак почки;
  • — рак головы и шеи;
  • — лимфома Ходжкина;
  • — рак мочевого пузыря.
  • *** Иммунотерапия может быть эффективной в строго определенных ситуациях даже при вышеуказанных видах рака.

К тому же есть ряд побочных эффектов. И довольно серьезных. В некоторых случаях иммунная система начинает атаковать здоровые ткани и органы, что может вызвать такие осложнения, как:

  1. — пневмония,
  2. — гормональные нарушения,
  3. — проблемы с желудочно-кишечным трактом,
  4. — нефрит и нарушение функции почек,
  5. — мышечные боли, боли в костях и суставах,
  6. — ощущение усталости, слабость,
  7. — тошнота, диарея, нарушения аппетита и др.
  8. Впрочем, серьезные осложнения появляются в среднем только в одном случае из шести.

В октябре вы назвали Нобелевскую премию за иммунотерапию премией для маркетологов. Почему вы отреагировали именно так?

Вспомним историю прекрасного препарата бевацизумаб. Когда он вышел, маркетологи подняли хайп по поводу этого средства, которое останавливает рост сосудов в опухоли.

Начали из каждого утюга говорить о том, какое это чудо-чудо-чудо. В итоге, конечно, никакого чуда не было, и этот препарат нашел свое довольно ограниченное применение.

И по соотношению цена-польза он, вежливо говоря, далеко не идеален.

И вот уже на этой неделе ко мне толпами приходят люди, которые пытаются спастись при помощи иммунотерапии. И только максимум у 10 % из них этот метод можно пробовать с неизвестным результатом.

Вот про такую ситуацию как раз и было предостережение в этом посте. Потому что на этом сейчас можно быстро срубить много денег в России, именно срубить, а не заработать.

Ведь у людей есть все подтверждения: 1) не могли просто так дать Нобелевку; 2) все журналисты написали, что это чудо и панацея; 3) препарат стоит от 200 тысяч в месяц. Все сходится – Нобелевка, цена.

Отлично, квартиру продаем.

И тут еще какой-нибудь радостный доктор из частной клиники предлагает его назначить и прямо сейчас, ведь завтра может быть уже поздно.

И главное – очень хочется верить, что это спасет. Это ведь не гомеопатия, а высокая наука.

Как пациенту понять, назначают ему фейковые препараты или нормальные?

Это сделать можно, но необходимо, конечно, включать голову. Нужно много читать и стараться уметь разбираться в источниках.

Например, почитать гайдланы для пациентов NCCN или ESMO. Это англоязычные источники, NCCN – американский , ESMO – европейский. Кстати, мы сейчас переводим их на русский язык при помощи благотворительного фонда «Живой».  

Еще можно посмотреть русскоязычные рекомендации, но только профессиональные.

Тут проблема, конечно, в том, что на русском языке практически ничего нету. Существуют клинические рекомендации, но они для врачей. Для пациентов – почти ничего.

Вот у нас (на ютуб-канале Клиники амбулаторной онкологии и гематологии — примечание Profilaktika.Media) есть видео про иммунотерапию. Еще пара моих комментариев и несколько материалов моих коллег на эту тему.

Но в общем море «ура-ура, нашли лекарство от рака», «британские ученые доказали…» это может быть очень сложно найти.

А какие препараты иммунотерапии используются сейчас в России?

Их всего четыре, и они довольно дорогие. Это атезолизумаб «Тецентрик», пембролизумаб «Кейтруда», ипилимумаб «Ервой» и ниволумаб «Опдиво». И все, больше пока ничего нет, но много всего на предрегистрационной стадии.

Какие “методики” на рынке выдают за фальшивую иммунотерапию? Например, назначают профилактические капельницы с иммуномодуляторами против рака.

Инарон, рефнот, вакцины всякие, фракция АСД, всего и не упомнишь.

Как пациенту понять, что ему нужна и может помочь иммунотерапия и как ее можно попробовать получить в рамках ОМС?

Поговорить с врачом, почитать надежные источники (об этом выше). По ОМС пойти к химиотерапевту по месту жительства. Все, больше никак.

За счет чего иммунотерапия такая дорогая? Из чего складывается стоимость лекарства?

Разработка нового лекарства, действительно нового, как эти ингибиторы, стоит миллиард долларов. И семь лет после разработки формула защищена патентом. После этого срока буквально на следующий же день заранее скопированный препарат начинают продавать дешевле. 

Появляется большая конкуренция. Соответственно, за эти семь лет люди, работающие над созданием лекарства, должны вернуть себе “ярд” и заработать. Один “ярд” что в себя включает? Что из 10 лекарств, которые на ранней стадии компания начинает разрабатывать, до клиник доходит только одно, и это занимает лет двадцать.

Соответственно, вот и вся экономика, за 7 лет нужно всю стоимость отбить и немного заработать для акционеров. Очень сложно разрабатывать и очень просто копировать.

Как пациенту понять, что он наткнулся на мошенников?

Сигнальный значок – это, прежде всего, давление. Когда начинается – давайте скорее, уже вчера надо было начать применять препарат, думать вам некогда, по другим местам ходить нечего. То есть такие довольно простые элементы давления.

В онкологии, на самом деле, крайне редко бывает так, что необходимо вот прямо сейчас, сию минуту начать лечение.

Понятно, что если  требуют много денег и есть давление по времени, чтобы человек не успел одуматься, то, скорее всего, что-то не так.

Источник: https://media.nenaprasno.ru/articles/keysy/pravda-i-vymysly-vokrug-immunoterapii-intervyu-s-onkologom-mikhailom-laskovym/

Как делают иммунотерапию?

Иммунотерапия рака — это несколько разных направлений лечения, каждое из них обладает своими механизмами действия:

  • Цитокины — молекулы, с помощью которых иммунные клетки передают друг другу сигналы. Некоторые из них активируют противоопухолевый иммунитет. При раке почки и меланоме используют интерлейкин-2, при лимфомах, саркомах, раке почке и меланоме — интерферон-альфа.
  • Ингибиторы контрольных точек из группы моноклональных антител — наиболее современный и перспективный вид иммунопрепаратов. Они представляют собой молекулы-антитела, которые связываются с определенными веществами, подавляющими противоопухолевый иммунный ответ, и инактивируют их.
  • Противораковые вакцины — в большинстве своем экспериментальные препараты. Они работают так же, как обычные прививки от инфекций, но их действие направлено против раковых клеток.
  • CAR-T-клеточная терапия. Это самый сложный метод иммунотерапии при онкологии. Во время процедуры, напоминающий плазмаферез, кровь пациента пропускают через специальный аппарат, который извлекает из нее иммунные T-клетки. Их модифицируют в лаборатории путем добавления химерного антигенного рецептора, в результате чего они приобретают способность распознавать и атаковать опухолевую ткань. Затем эти лимфоциты возвращают в тело пациента, и они начинают бороться с раком.

В настоящее время широкое применение в клинической практике нашли в основном цитокины и ингибиторы контрольных точек.

Как проводят курсы иммунотерапии?

Ниже мы поговорим о том, как проводится лечение, и сколько курсов иммунотерапии нужно пройти, чтобы добиться необходимого результата, на примере некоторых препаратов.

Как делают иммунотерапию цитокинами?

Интерлейкин-2 раньше часто использовался в качестве терапии первой линии при распространенном раке почки.

Однако, для того чтобы этот препарат работал эффективно, его нужно вводить в высоких дозах, а это чревато серьезными осложнениями.

Поэтому в настоящее время врачи назначают интерлейкин-2 только пациентам, здоровье которых позволяет перенести побочные эффекты, а также в случаях, когда не помогают таргетные препараты и другие разновидности иммунотерапии.

Интерлейкин вводят внутривенно, обычно в условиях стационара.

Интерферон-альфа менее эффективен при раке почке, но у некоторых пациентов он все же помогает достичь определенных улучшений.

Кроме того, он вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с интерлейкином-2.

При злокачественных опухолях почек интерферон нередко назначают в сочетании с таргетным препаратом бевацизумабом (Авастином). Его вводят в виде подкожной инъекции, обычно три раза в неделю.

При меланоме показания к применению интерлейкина в последнее время также сократились, так как появились более эффективные и безопасные иммунопрепараты из группы ингибиторов контрольных точек.

Тем не менее, он может быть назначен на поздних стадиях, если эти препараты не помогают.

Первое время интерлейкин-2 вводят внутривенно в условиях стационара, впоследствии его можно вводить подкожно, некоторые пациенты делают инъекции самостоятельно в домашних условиях.

Иногда, на ранних стадиях, когда меланома успела распространиться в лимфатические узлы, даже если рак полностью удален, сохраняется высокая вероятность рецидива. В таких случаях иногда показано введение интерлейкина-2 непосредственно в злокачественную опухоль. При местном введении лекарства риск побочных эффектов намного ниже.

Применение ингибиторов контрольных точек

Ингибиторы контрольных точек блокируют молекулы, которые мешают иммунным клеткам активироваться, распознавать и атаковать злокачественную опухоль. Наиболее распространены препараты из следующих групп:

  • Ингибиторы PD-1 — белка, который находится на поверхности T-клеток и при активации подавляет их функцию. К этой группе относятся: ниволумаб (Опдиво), пембролизумаб (Китруда). Их применяют при меланоме, немелкоклеточном раке легкого, злокачественных опухолях мочевыводящих путей, лимфоме Ходжкина.
  • Ингибиторы PD-L1. Этот белок находится на опухолевых и некоторых других клетках. При взаимодействии с PD-1 он подавляет активность T-клеток. Его можно заблокировать с помощью иммунопрепарата атезолизумаба (Тецентрик). Этот препарат применяют при раке легкого и уротелиальном раке, также он проходит испытания для применения при злокачественных опухолях молочной железы.
  • Ингибиторы CTLA-4. К данной группе относится препарат ипилимумаб (Ервой). Его назначают при распространенной меланоме.

Перед тем как назначать лечение, врач должен решить, является ли данный пациент кандидатом на противоопухолевую терапию препаратами из группы ингибиторов контрольных точек. Это зависит от стадии рака, от того, получал ли пациент ранее терапию другими препаратами, и насколько хорошо они помогли.

В некоторых случаях предварительно нужно проверить, есть ли в опухолевых клетках определенные молекулярные маркеры. Например, ингибиторы PD-1 при раке легкого будут эффективны только в случае, если на поверхности опухолевых клеток находится большое количество белка PD-L1. Это можно выяснить с помощью молекулярно-генетического анализа.

Все ингибиторы контрольных точек вводятся внутривенно.

Например, ингибиторы PD-1 при меланоме вводят один раз в 2–3 недели. Такое лечение может быть назначено при неоперабельной опухоли на поздней стадии или в качестве адъювантной терапии после операции, если меланома успела распространиться в лимфатические узлы. В первом случае цель — максимально продлить жизнь больного, во втором — снизить риск рецидива после хирургического вмешательства.

Ипилимумаб при меланоме вводят один раз в 3 недели, предусмотрено 4 процедуры. Его также используют на поздних стадиях либо для адъювантной терапии после операции.

Иммунотерапия - что это такое?

Источник: https://medica24.ru/zdorovyj-obraz-zhizni/vopros-otvet/kak-delayut-immunoterapiyu

Иммунотерапия

Особенность злокачественных опухолей заключается в том, что, являясь, по сути, инородным агентом в организме, они способны прятаться от нашего иммунитета.

Опухоли выделяют специальные вещества, которые подавляют иммунную систему и побуждают иммунитет воспринимать опухолевые клетки как здоровые клетки нашего организма.

 

Открытие иммунотерапии рака дало возможность стимулировать иммунитет, а также вернуть способность распознавать опухолевые клетки и успешно уничтожать их.

Лечение рака иммунотерапией существует уже давно, но только в последние годы с появлением новых препаратов она вышла на новый уровень. Иммунотерапия при онкологии — это метод, который мобилизует силы нашего иммунитета и направляет его на борьбу с опухолью. В этом ее принципиальное отличие от химиотерапии и таргетной терапии. Она действует на иммунитет, а не на злокачественную опухоль. Очевидное преимущество иммунотерапии при лечении рака в том, что это эффективный, и в то же время щадящий метод лечения рака, не обладающий серьезными побочными явлениями по сравнению с другими методами противоопухолевой терапии. 

Методы иммунотерапии рака различаются по типу применяемых препаратов. Так при лечении онкологических заболеваний применяют моноклональные антитела, цитокины, противораковые вакцины.

Моноклональные антитела PD-1/PD-L1 ингибиторы – это белковые препараты, которые воздействуют на иммунные клетки нашего организма и позволяют им распознавать и уничтожать опухолевые клетки, находящиеся в организме.  Иммунотерапия препаратами, воздействующими на рецепторы PD-1 и PD-L1 появилась относительно недавно. Первый PD-1 ингибитор был зарегистрирован в 2012 году.  Иммунотерапия - что это такое?

В последние несколько лет именно иммунотерапия стала прорывом в лечении агрессивных опухолей, которые плохо отвечают на химиотерапию и быстро прогрессируют. В частности, это меланома и рак легких.

Важность открытия PD-1 и PD-L1 ингибиторов подтверждается решением Нобелевского комитета, который в 2018 году вручил Нобелевскую премию по медицине исследователям за открытие иммунотерапии. 

Принцип работы иммунотерапии PD-1 и PD-L1 ингибиторами при лечении рака достаточно простой. Главная задача иммунной системы — это уничтожение чужеродных или опасных клеток в организме.  Для того, чтобы распознать какие клетки чужие, а какие “свои”, у иммунных клеток (лейкоциты, лимфоциты, макрофаги) на мембране есть специфические белки с названием PD-1 (белок запрограммированной смерти), а у здоровых клеток организма на поверхности мембран есть белок PD-L1 (лиганд белка запрограммированной смерти). Если PD-1 белок иммунной клетки не обнаруживает лиганд PD-L1 на поверхности другой клетки, то атакует её, а если обнаруживает – значит, клетка не представляет угрозу. Эта система называется «immune chekpoint».  В свою очередь, опухолевые клетки научились обходить эту систему и продуцируют на поверхности своих клеток в несколько раз больше лиганд PD-L1 , чем обычные здоровые клетки организма. Именно поэтому наша иммунная система принимает опухолевые клетки за здоровые и не атакует их. Более того, в некоторых случаях наша иммунная система начинает воспринимать раковые клетки как рану, требующую помощи.

Препараты иммунотерапии как раз и призваны усилить естественную способность иммунной системы бороться с опухолью.

Принцип действия иммунотерапии рака доступным и понятным языком объясняет Дэн Чен, профессор Стэнфордского медицинского университета, в видеоролике:

Существует 2 группы моноклональных антител: конъюгированные и неконъюгированные.

  1. Неконъюгированные моноклональные антитела применяются чаще всего. Попадая в организм пациента, они прикрепляются к особому белку (антигену) на поверхности опухолевых клеток и тем самым обозначают их злокачественность для иммунной системы.
  2. Конъюгированные моноклональные антитела – это белки, объединенные с другими активными веществами, например, радиоактивными частицами или химиопрепаратом (цитостатиком). Эта комбинация позволяет воздействовать непосредственно на опухолевые клетки, избегая повреждения здоровых тканей организма. Риск возникновения нежелательных явлений при этой терапии сводится к минимуму.

В настоящий момент (январь 2019 года) в России зарегистрировано всего 4 препарата иммунотерапии рака – Ниволумаб (Опдиво), Пембролизумаб (Кейтруда), Атезолизумаб (Тецентрик) и Ипилимумаб (Ервой). Но много препаратов находятся на предрегистрационной стадии.

Ниволумаб и Пембролизумаб относятся к PD-1 ингибиторам, Атезолизумаб является PD-L1 ингибитором, а Ипилимумаб — ингибитором CTLA-4.  

Иммунотерапия – дорогостоящий метод лечения.

Высокая стоимость иммунотерапии рака обусловлена тем, что на разработку и вывод препарата на рынок фармкомпания тратит около миллиарда долларов, и она должна вернуть эти деньги, чтобы дальше вкладывать их в новые разработки.

Цена иммунотерапии при онкологии зависит от выбранного препарата и дозировки, поэтому будет индивидуальна для каждого конкретного пациента, но в целом стоимость начинается от 150 000 рублей за курс.

С открытием иммунотерапии рака PD-1 и PD-L1 ингибиторами появилась возможность восстанавливать механизм распознавания чужеродных и раковых клеток нашей иммунной системой.

Этот метод противоопухолевого лечения принципиально отличается низкой токсичностью и высокой эффективностью.

В настоящее время, иммунотерапия PD-1 и PD-L1 ингибиторами успешно применяется при лечении меланомы, рака легкого, уротелиального рака (рака мочевого пузыря) и гепатоцеллюлярного рака.

Иммунопрепараты цитокины — это белки, которые регулируют межклеточные взаимодействия иммунных клеток, их выживаемость, стимуляцию их роста, а также обеспечивают согласованность действия нашей иммунной системы. Введение цитокинов мобилизует иммунитет и высвобождает в ткани большое количество клеток иммунной системы, которые начинают более успешно бороться с раковыми клетками. К цитокинам, применяемым при лечении рака, относятся:  1) Гамма-интерфероны – непосредственно уничтожают опухолевые клетки; 2) Интерлейкины (интерлейкин-2) – они переносят информацию о наличии раковых клеток в организме, чем активируют иммунитет организма.

В последнее время иммунотерапия рака с помощью цитокинов применяется все реже, так как последние исследования доказали низкую эффективность данного метода из-за способности злокачественных опухолей скрываться даже от большого количества иммунных клеток.

Разработка противораковых вакцин ведется уже долгое время, и только в последние годы ученым удалось добиться успехов в этом направлении. На данный момент существует несколько видов вакцин против рака.  Противораковые вакцины получают из материала опухоли, используя антигены этой опухоли, которые при введении в организм стимулируют выработку противоопухолевых антител. Также, материал для будущей противораковой вакцины можно брать из опухолевого окружения, в котором находятся иммунные клетки, обладающие повышенной агрессивностью к опухоли.  Суть противораковых вакцин заключается в том, чтобы добыть эти агрессивные иммунные клетки из организма, культивировать их в искусственной среде, а затем вновь ввести их в организм для достижения противоопухолевого эффекта.  Виды противораковых вакцин в иммунотерапии:

  • TIL метод. Буквы TIL дословно означают Tumour-Infiltrating Lymphocytes — инфильтрация опухоли лимфоцитами. В основе данного метода стоят лимфоциты — иммунные тела, используемые для клеточной терапии. Их получают в лабораторных условиях из ткани опухолевого окружения пациента, затем выращивают в искусственных условиях и вводят в кровь или опухоль пациента. TIL- метод иммунотерапии активно используется для лечения злокачественной меланомы.
  • Т-хелперы, CTL-терапия. В основе метода стоят Т-хелперы – высокоактивные иммунные тела, используемые при иммунотерапии рака. Их выделяют из опухоли онкологического больного, затем выращивают в искусственной среде и вводят непосредственно в опухоль пациента, для достижения цитотоксического эффекта. Этот метод отличается низкой токсичностью.
  • LAK метод. Основой для LAK-терапии являются ЛАК-клетки (лимфокин-активированные киллеры) — токсичные для опухолевых клеток антитела, которые выделяют из опухоли пациента, а затем культивируют в искусственной среде и вводят в кровь пациента для достижения цитотоксического эффекта. Этот метод применим к ослабленным пациентам, которым противопоказано другое противоопухолевое лечение.
  • Дендритные клетки. В основе данного метода стоят дендритные клетки, которые получают из клеток-предшественников крови, которые при смешивании со опухолевыми клетками приобретают свойство их уничтожать. В последнее время метод лечения дендритными клетками приобрел большую популярность, особенно в Российской Федерации. К сожалению, терапия дендритными клетками не может гарантировать какого-либо значительного противоопухолевого эффекта, но обладает нулевой токсичностью.

Источник: http://worldofoncology.com/materialy/lechenie-raka/vidy-lecheniya-raka-ot-a-do-ya/immunoterapiya/

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *